植晓彤， 吴思慧， 王怡欣， 翁书和
（1.广州中医药大学，广东广州 510405；
2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；
3.广州医科大学附属中医医院，广东广州 510145）
脓毒症（sepsis）是指因感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒症最早的表现之一，约有2/3 的脓毒症患者发生AKI。研究[1]表明，脓毒症相关性急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）的发生率高达51%，死亡率达41%。因此，对于SA-AKI 的防治极为重要。但SA-AKI的发病机制尚不明确，大多学者认为与炎症反应、肾缺血-再灌注损伤、细胞坏死等相关。目前，对于SA-AKI的治疗主要为液体复苏以恢复肾脏灌注、连续性血液净化治疗以清除炎症因子等。近年来，中医药在辅助治疗脓毒症方面取得良好效果[2-3]。基于此，本研究主要观察黄连解毒汤加减治疗SA-AKI热毒炽盛证患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。
1.1 研究对象及分组 选取2021年8月至2022年6月广州中医药大学第一附属医院重症医学科（ICU）病房收治的SA-AKI热毒炽盛证患者，共26例。其中，男 12 例（46.15%），女 14 例（53.85）；
年龄24～93 岁，平均（64.42±19.05）岁。纳入患者中，重症肺炎7例，泌尿系感染5例，肺部感染合并泌尿系感染5例，胆道感染1例，胆道感染合并泌尿系感染2 例，皮肤感染2 例，腹腔术后复杂感染1 例，重症急性胰腺炎2 例，中枢神经系统感染1 例。根据入院先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组各13 例。另纳入26例同期门诊健康体检者作为正常组。
1.2 诊断标准 西医诊断标准：脓毒症诊断标准参照《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》[4]；
急性肾损伤诊断标准参照《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南：急性肾损伤》[5]。中医辨证标准：参照《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[6]，中医证型为热毒炽盛证，临床表现为：高热，大汗出，大渴饮冷，咽痛，头痛，喘息气粗，小便短赤，大便秘结，舌质红绛，苔黄燥，脉沉数或沉伏；
若患者经口气管插管或意识障碍，中医辨证需符合发热、汗出、气促、小便黄、大便秘结、脉数的证候表现。
1.3 病例纳入标准 ①符合上述脓毒症及急性肾损伤的西医诊断标准；
②中医证型为热毒炽盛证；
③年龄≥18岁，性别不限；
④本人和/或家属知情并同意参加本研究的患者。
1.4 病例排除标准 ①不符合纳入标准的患者；
②慢性肾功能不全患者；
③肾脏移植术后患者；
④各类原发性器官功能障碍终末期患者；
⑤哺乳期或妊娠期妇女；
⑥入院后生存时间≤48 h 的患者。
1.5 治疗方法
1.5.1 对照组 给予常规西医治疗：参考《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》[4]，根据患者情况予液体复苏、抗感染、营养支持、重要器官支持（机械通气辅助呼吸、血液净化等）、血压血糖管理等治疗，疗程为7 d。
1.5.2 观察组 在对照组常规西医治疗的基础上辅助使用黄连解毒汤加减治疗。方药组成：黄连10 g、黄芩10 g、黄柏10 g、栀子10 g、大黄5 g、芦根10 g、冬瓜子10 g、薏苡仁10 g、桃仁10 g。中药汤剂由广州中医药大学第一附属医院中药房煎药中心统一煎制。每日1剂，口服或鼻饲，疗程为7 d。
1.6 观察指标
1.6.1 炎症指标和肾功能指标 于入院第1 天和第7天分别抽取患者外周血，观察2组患者治疗前后炎症指标和肾功能指标的变化情况，包括降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（sCysC）、血β2微球蛋白（β2-MG）及肾小球滤过率（eGFR）等。
1.6.2 住院天数及临床转归 观察2 组患者治疗后急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分、序贯器官功能衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分情况，并记录2组患者的ICU 住院天数及死亡例数。其中，APACHEⅡ评分由急性生理评分、年龄评分及慢性健康评分构成，其分值越高，表示预后越差，病死率越高；
SOFA评分是通过测定主要器官功能损害程度进行预后判断的评分系统，其分值越高，表示预后越差；
ICU住院天数为患者从入住ICU至转入普通病房或死亡的时间。
1.7 统计方法 应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数 ± 标准差（）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；
计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 2 组SA-AKI 患者与正常组的基线资料比较2组患者与正常组的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。同时，2 组患者治疗前的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分比较，差异也均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
2.2 SA-AKI 组患者与正常组的肾功能指标比较 表1 结果显示：与正常组比较，SA-AKI 组患者的 SCr、BUN、sCysC、β2-MG 水平显著升高，eGFR 水平显著降低，差异均有统计学意义（P＜0.001）。
表1 脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者与正常组的肾功能指标比较Table 1 Comparison of renal function indicators between the group of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients and normal group （）
表1 脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者与正常组的肾功能指标比较Table 1 Comparison of renal function indicators between the group of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients and normal group （）
注：①P＜0.001，与正常组比较
组别正常组SA-AKI组t值P值eGFR/（mL·min-1·173 m-2）84.05±18.89 27.49±15.69①6.15＜0.001例数/例26 26 SCr/（μmol·L-1）72.58±15.72 234.42±123.50①6.63＜0.001 BUN/（mmol·L-1）4.83±9.11 12.93±7.88①5.20＜0.001 sCysC/（mg·L-1）0.98±0.18 2.25±1.08①5.93＜0.001 β2-MG/（mg·L-1）1.57±0.41 7.76±7.80①4.05＜0.001
2.3 2组患者的住院天数及临床转归情况比较 表2结果显示：治疗后，观察组死亡1例（7.7%），对照组死亡2 例（15.4%），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
观察组的ICU 住院天数为（11.00 ±4.04）d，较对照组的（13.23 ± 4.94）d 有所缩短，但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
在预后评估方面，观察组治疗后的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分均明显低于对照组，组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表2 2组脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者的住院天数及临床转归情况比较Table 2 Comparison of the length of ICU stay and prognostic outcomes between the two groups of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients （）
表2 2组脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者的住院天数及临床转归情况比较Table 2 Comparison of the length of ICU stay and prognostic outcomes between the two groups of sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）patients （）
注：①P＜0.05，与对照组比较
组别观察组对照组t值/χ2值P值死亡情况/[例（%）]1（7.7）2（15.4）3.62＞0.05例数/例13 13 APACHE II评分/分19.00±4.10 23.38±5.90①2.28 0.03 SOFA评分/分7.85±3.05 10.46±3.15①2.15 0.04 ICU住院天数/d 11.00±4.04 13.23±4.94 1.26 0.22
2.4 2组患者治疗前后肾功能指标比较 表3结果显示：治疗前，除β2-MG 外，2 组患者的SCr、BUN、sCysC、eGFR等肾功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组的SCr、BUN、sCysC 水平较治疗前降低（P＜0.05），eGFR水平较治疗前升高（P＜0.05），而对照组仅SCr 水平较治疗前降低（P＜0.05），sCysC 水平甚至较治疗前明显升高（P＜0.05）；
组间比较，观察组对SCr、BUN、sCysC 水平的降低作用及对eGFR 水平的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
而2 组β2-MG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
表3 2组脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者治疗前后肾功能指标比较Table 3 Comparison of renal function indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）
表3 2组脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者治疗前后肾功能指标比较Table 3 Comparison of renal function indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，与对照组同期比较
组别观察组对照组24.49±15.28 45.95± 20.63①②30.49±16.12 29.82±17.14治疗前治疗后治疗前治疗后13 13 13 13 244.38±110.64 179.77± 112.28①②224.46±138.99 211.77±117.65①14.65±8.40 10.24± 3.28①②13.52±6.30 14.31±5.77 2.79±1.16 2.18± 0.84①②1.99±0.77 3.14±0.77①10.58±10.11②8.17±7.91 4.87±2.77 6.30±6.50
2.5 2组患者治疗前后炎症指标比较 表4结果显示：治疗前，2组患者的CRP、PCT、WBC等炎症指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的CRP、PCT、WBC水平均较治疗前降低，除WBC 外，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
组间比较，观察组对CRP、PCT 水平的降低作用明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而2 组WBC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
表4 2组脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者治疗前后炎症指标比较Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）
表4 2组脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）患者治疗前后炎症指标比较Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients with sepsis-associated acute kidney injury（SA-AKI）before and after treatment （）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，与对照组同期比较
组别观察组对照组WBC/（×109·L-1）17.16±12.09 11.58±3.73 18.10±8.80 13.27±6.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数/例13 13 13 13 CRP/（μg·L-1）138.61±106.72 50.23± 43.69①②142.95±87.99 63.81±51.45①PCT/（ng·mL-1）27.19±16.49 1.11± 0.97①②26.38±17.82 3.35±3.70①
中医古籍中虽无脓毒症病名，但根据疾病的临床症状，可将其归属于“温病”“热毒”“热病”等范畴，其病机为正虚毒损，热毒、瘀血、痰浊等阻滞脉络，引起气机逆乱，脏腑功能失调，最终导致邪实未去，正气已虚[6]。王今达等[7]将脓毒症分为热证、瘀证、虚证三大证，并提出清热解毒法、活血化瘀法、扶正固本法，即“三证三法”。多数学者认为，脓毒症初期，患者正气未虚，邪气入侵，正邪交争，热毒炽盛，此期当用清热解毒之法，以祛邪外出。
脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）的病理表现为肾血流减少、继发性肾小管上皮细胞死亡、急性肾小管坏死[8]。脓毒症器官损伤的机制离不开炎症反应、微循环障碍和代谢重组。炎症反应是人体对病原体的一种防御机制。肾小管上皮细胞（TECs）上存在着Toll样受体（TLR），病原体释放的病原体相关分子模式（PAMPs）与TECs上的TLR2和TLR4结合引起TECs氧化应激、线粒体损伤，从而使TECs 发生坏死[9]。SA-AKI 的微循环障碍表现为血流速度降低、肾血流分布不均、肾血管通透性增加，使氧耗增加、静脉压改变，导致肾小球内压下降、肾小管间质水肿[10-11]。代谢重组是脓毒症时细胞的一种自我保护机制，表现为重新编排能量消耗的顺序，让能量用于维持重要的细胞功能，同时避免细胞死亡，目前其机制尚不清楚。炎症反应发生时，在没有细胞死亡的情况下，肾小管离子转运体的表达下调，肾小管溶质的运输减少。有研究[1，12]表明，脓毒症期间，抑制有氧糖酵解及诱导氧化磷酸化（OXPHOS）能提高脓毒症存活率并减少急性肾损伤（AKI）的发生。
黄连解毒汤是清热解毒法的代表方。晋代葛洪所著的《肘后备急方》首次提及此方，唐代王焘在《外台秘要》开始以黄连解毒汤命名。本方由黄连、黄芩、黄柏、栀子按3∶2∶2∶3比例配伍而成，具有清热解毒的功效，主治三焦火毒证。其中，黄连为君，主泻心火及中焦之火；
黄芩主清上焦之火，为臣药；
黄柏泻下焦之火，与通泻三焦之火的栀子共为佐药。现代药理研究[13]表明，黄连解毒汤具有抑制炎症反应、改善微循环、抗氧化等作用。
黄连解毒汤辅助治疗SA-AKI的作用机制可能与抑制炎症反应和抗氧化有关。Li P等[14]发现，黄连解毒汤能抑制脂多糖（LPS）激活核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs），激活AKT/HO-1，从而抑制炎症反应、抗氧化应激和调整能量代谢。本研究结果显示：观察组在使用黄连解毒汤后，患者的肾功能指标和炎症指标均得到明显改善，说明观察组SA-AKI患者肾功能的改善可能与黄连解毒汤抑制炎症反应有关。
本研究所纳入的肾功能指标有SCr、BUN、eGFR、sCysC、β2-MG。其中SCr、eGFR、sCysC是反映肾小球功能的主要指标。SCr、eGFR是目前临床常用的指标；
sCysC属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，是体内一种稳定的低分子蛋白质，可自由透过肾小球滤过膜，其浓度不受年龄、性别、饮食、机体肌肉含量等因素的影响，肾脏是其唯一的排泄器官[15]。sCysC检测AKI的时间比SCr早约24 ～48 h，因此被认为是比SCr更可靠和灵敏的评估肾小球功能损伤的生物标志物[16]。β2-MG属于主要组织相容性抗原I类分子，可自由通过肾小球滤过膜。当肾小管功能受损，肾间质发生病变时，β2-MG 不能代谢，体内浓度升高，因此β2-MG 主要反映肾小管功能[17]。本研究中，观察组的SCr、eGFR、sCysC 均得到明显改善，说明黄连解毒汤改善肾功能可能主要作用于肾小球；
而β2-MG 无论是观察组还是对照组治疗前后均无明显改善，说明SA-AKI患者经治疗后肾小管功能可能未得到恢复，黄连解毒汤可能无法改善肾小管功能，但也可能与本研究观察组的β2-MG 的离散程度较大及与对照组的均衡性较差有关，确切的结论有待今后开展更深入的研究加以证实。
综上所述，黄连解毒汤加减辅助治疗SA-AKI热毒炽盛证患者疗效确切，可有效抑制炎症反应，改善患者肾功能。但本研究也存在一些不足：首先，本研究为单中心研究，仅纳入26 例患者，样本量较小，导致研究结果可能存在偏倚，有待今后开展多中心、大样本的临床研究来进一步证实黄连解毒汤对SA-AKI 的确切疗效；
其次，本研究未深入探究黄连解毒汤治疗SA-AKI的药理机制，也有待今后开展动物实验以进一步明确其作用机制。