林瑞芳 俞赟丰 喻斌 徐寅
摘要：目的 基于网络药理学-分子对接方法探讨枳术丸“异病同治”功能性消化不良（FD）和慢传输型便秘（STC）的作用靶点及作用机制。
方法 通过TCMSP、Swiss Target Prediction等数据库筛选出枳术丸的化学成分及其作用靶点，结合GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET等数据库获取疾病靶点，采用Cytoscape 3.6.1软件绘制枳术丸“疾病-化合物-靶点”网络，借助STRING数据库及Cytoscape 3.6.1软件构建PPI网络，采用Metascape平台对枳术丸治疗FD和STC的共有靶点进行GO分析、KEGG通路分析，最后，运用AutoDock 4.2.6和PyMOL 2.4软件进行分子对接。
结果 筛选得到枳术丸化学成分29个、作用靶点159个，以及10个药物成分和疾病共同靶点，包括IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF等5个核心靶點。GO功能分析表明，枳术丸“异病同治”涉及生物过程536个、细胞成分5个、分子功能13个。KEGG通路分析获得枳术丸“异病同治”118条信号通路。分子对接结果显示，关键成分与对应靶点具有较好的结合活性。
结论 枳术丸“异病同治”FD和STC可能涉及以IL-6、IL-10、TNF、AKT1等核心靶点，其作用机制可能与调控JAK-STAT信号通路、MAPK信号通路相关。
关键词：枳术丸；
异病同治；
功能性消化不良；
慢传输型便秘
中图分类号：R256.3
文献标志码：A
文章编号：1007-2349（2023）07-0001-03
Exploration of the Mechanism of Functional Dyspepsia and Slow Transit Constipation of Zhizhu Pill Based on Network Pharmacology and Molecular Docking
LIN Rui-fang1， 2， YU Yun-feng1， 2， YU Bin2， XU Yin2
（1. Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China;2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410007， China）
【Abstract】Objective：
To study the action target and mechanism of homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill in the treatment of functional dyspepsia （FD） and slow transit constipation （STC） based on network pharmacology and molecular docking. Methods：
The chemical constituents of Zhizhu Pill and its action targets were screened out through TCMSP and Swiss Target Prediction databases， and disease targets were obtained by combining GeneCards， OMIM， Drugbank， TTD and DisGeNET databases. A network of Disease-Compound-Target of Zhizhu Pill was drawn by Cytoscape 3.6.1 software， and the PPI network was constructed by STRING database and Cytoscape 3.6.1 software. The GO and KEGG pathway ananlysis of common targets of FD and STC treated by Zhizhu Pill were made by Metascape platform. Finally， molecular docking was performed by AutoDock 4.2.6 and PyMOL 2.4 software. Results：
29 chemical components and 159 targets of Zhizhu Pill were selected， and 10 common targets of drug components and diseases were identified， including 5 core targets such as IL-6， TP53， AKT1， IL-10 and TNF. The GO function analysis showed that the homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill involved 536 biological processes， 5 cell components and 13 molecular functions. The KEGG pathway analysis obtained 118 signal pathways of homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill. The results of molecular docking showed that the key components had good binding activity with corresponding targets. Conclusion：
The core targets of FD and STC in the homotherapy for heteropathy of Zhizhu Pill may be involved the core target of IL-6， IL-10， TNF， AKT1， etc. The mechanism of action may be related to the regulation of JAK-STAT signaling pathway and MAPK signaling pathway.
【Key words】Zhizhu Pill; Homotherapy for Heteropathy of Zhizhu Pill; Functional Dyspepsia; Slow Transit Constipation
功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）是临床上常见的胃肠动力障碍性疾病，其主要症状为餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹灼热感等［1］。研究显示，我国的FD患病率高达8%～23%，且呈上升趋势［2］。慢传输型便秘（slow transit constipation，STC）是以结肠蠕动减慢、传输能力减弱为特点的功能性疾病，其主要临床表现为排便时间及周期延长、排便费力、粪质干结等［3］。据报道，我国STC发病率约占功能性便秘的16%～40%［4］。FD和STC均属于功能性胃肠病，且两者常同时发病。目前，FD和STC的发病机制尚未完全明确［5-6］，尽管西药治疗能在一定程度上缓解症状，但仍无法使其治愈，且停药后病情易反复，严重影响患者身心健康。因此，亟待新型疗法的干预。
枳术丸出自《内外伤辨惑论》，全方仅白术、枳实两味药，但配伍巧妙，共奏健脾理气之效，为治疗脾虚证疾病的经典名方。相关研究发现，枳术丸不仅可通过调节“脑-肠”轴功能治疗FD，亦可在脾虚证STC上获益［7-8］。然而，现阶段对枳术丸治疗FD、STC两种疾病的共同机制研究相对欠缺。因此，本研究以网络药理学为基础，结合分子对接技术，对枳术丸治疗FD和STC的共同靶点进行预测，初步探究其作用机制，以期为枳术丸治疗FD、STC的“异病同治”机制提供科学依据。
1 方法
1.1 药物化学成分及预测靶点 通过中药系统药理学数据库（traditional Chinese medicine systerm pharmacology，TCMSP）检索枳术丸中白术、枳实的化学成分，并以口服生物利用度（OB）≥30%，且类药性（DL）≥0.18为过滤条件，筛选出相应活性成分及潜在蛋白靶点，再用Uniprot（http：//www.uniprot.org/）数据库将靶点名称校正为基因官方名称。将TCMSP数据库中未检索到蛋白靶点的化合物导入PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nih.gov/search/）获得相应的简化分子线性输入规范（SMILES表达式），再将SMILES式输入到Swiss Target Prediction 数据库（http：//www.swisstargetprediction.ch/），限定物种为人（Homo sapiens），筛选出可能性（Probability）>0.8的靶点。
1.2 疾病潜在靶点及复方治疗疾病靶点 采用GeneCardss（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//www.omim.org/）、DRUGBANK（https：//go.drugbank.com/）、TTD（http：//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/）、DisGeNET（http：//www.disgenet.org）等數据库检索关键词“Functional dyspepsia””、“Slow transit constipation”，获得疾病靶点。将“1.1”项中药物靶点分别与FD靶点、STC靶点取交集获得枳术丸治疗FD、枳术丸治疗STC的靶点，再将药物靶点、FD靶点、STC靶点三者取交集获得“异病同治”靶点。应用R4.0.0软件绘制药物靶点与疾病靶点的韦恩图。
1.3 疾病-化合物-靶点网络图及PPI网络 运用Cytoscape 3.6.1软件绘制枳术丸治疗FD、STC的“疾病-化合物-靶点”网络。将“异病同治”的共同靶点导入STRING（http：//string-db.org/）数据库，获得蛋白相互作用关系，将蛋白互作数据导入Cytoscape 3.6.1软件构建“异病同治”的蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络并进行网络拓扑结构分析，依据度值预测PPI网络中的核心靶点。
1.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析 将“异病同治”的共同靶点导入Metascape（http：//metascape.org/）平台，依据平台功能进行GO功能分析和KEGG通路富集分析。以P<0.01为筛选标准，将上述分析结果根据LogP值大小和靶点数目的多少进行排序，筛选排名靠前的生物学过程和信号通路，采用R 4.0.0软件绘制柱状图和气泡图。
1.5 分子对接 通过STRING数据库寻找共同靶点对应的PDB ID，结合PDB数据库（https：//www.rcsb.org/）获取靶蛋白晶体结构，若同一靶点存在多个PDB ID则根据分辨率均方根偏差选择最佳蛋白结构。借助AutoDock4.2.6和PyMOL2.4软件对蛋白进行去配体、去水等加工。依据PBD数据库提供的小分子成分确定对接盒子的位置，若PDB数据库未提供小分子成分则采用POCASA平台（http：//g6altair.sci.hokudai.ac.jp/g6/service/pocasa/）预测对接盒子的位置。对加工后的蛋白进行加氢、加电子等处理后开展分子对接，以对接分值判断结合活性。最后，将对接后的蛋白质-配体复合体导入PLIP平台（https：//plip-tool.biotec.tu-dresden.de/）进行分析，结合PyMOL2.4软件绘制分子对接模式图。
2 结果
2.1 枳术丸化学成分及其靶点的筛选 采用TCMSP数据库和Swiss Target Prediction数据库，查阅出各类中药活性成分如下：枳实65个，白术55个。经OB≥30%、DL≥0.18筛选后，得到药物活性成分枳实22个，白术7个，药物靶点159个，详见表1。
2.2 疾病潜在靶点及复方治疗疾病靶点 利用GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET数据库得到与FD疾病相关潜在靶点共117个，得到与STC疾病相关潜在靶点共125个，分别与枳术丸潜在作用靶点取交集后得到枳术丸治疗FD靶点共16个，治疗STC靶点共17个。进一步取中药复方治疗FD与治疗STC靶点的交集，得到枳术丸对FD与STC“异病同治”靶点共10个。利用R软件将数据为韦恩图，见图1。
2.3 疾病-化合物-靶点网络图及PPI网络 利用 Cytoscape 软件绘制出枳术丸治疗FD、STC的“疾病-化合物-靶点”网络（图2），并将靶点按照连接度由大到小陈列（表2）。将10个复方“异病同治”的靶点输入STRING数据库得到PPI网络节点信息，然后将节点信息导入 Cytoscape 软件得到枳术丸“异病同治”靶点的PPI网络（图3）。网络图揭示枳术丸对FD和STC“异病同治”作用与木犀草素、木犀草素四甲醚、柚皮素、橙皮素、甜橙黄酮、异橙黄酮、蜜橘黄素、香蜂草苷、三甲基芹菜素等9种有效化学成分有关，涉及IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF、EGFR、SOD1、IFNG、CCND1、MAPT等10个靶点。其中连接度最高的5个共有靶点IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF，在FD靶点的PPI网络中排名第2、4、1、6、3，在STC靶点的PPI网络中排名第3、2、1、10、4，均相对较高，提示FD和STC可能存在共同发病机制，枳术丸发挥“异病同治”作用的机制可能就在于对上述靶点的调控。
2.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析 对“2.3”项网络中的共有靶点进行 GO 和 KEGG 富集分析（P<0.05）以探讨枳术丸治疗STC、FD及“异病同治”的机制。GO富集结果显示，枳术丸治疗FD的生物过程（BP）共764个，主要涉及星形胶质细胞活化、胶质细胞发育、胶质细胞分化等；
细胞成分（CC）共17个，主要涉及细胞器包膜腔、膜筏、膜微区等；
分子功能（MF）共24个，主要涉及一氧化氮合酶调节活性、蛋白磷酸酶2A结合、蛋白磷酸酶结合等，见图4。枳术丸治疗STC的生物过程（BP）共743个，主要涉及活性氧代谢过程的正调控、有丝分裂细胞周期G1/S转换的调控、活性氧代谢过程的调控等；
细胞成分（CC）共15个，主要涉及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶全酶复合物、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物、蛋白激酶复合物等；
分子功能（MF）共23個，主要涉及蛋白磷酸酶2A结合、无序结构域特异性结合、蛋白磷酸酶结合等，见图5。枳术丸“异病同治”的生物过程（BP）共536个，主要涉及星形胶质细胞活化、活性氧代谢过程的正调控、胶质细胞发育等；
细胞成分（CC）共5个，主要涉及核膜、膜筏、膜微区等；
分子功能（MF）共13个，主要涉及蛋白磷酸酶2A结合、蛋白磷酸酶结合、磷酸酶结合等，见图6。
KEGG富集结果显示，枳术丸治疗FD的信号通路共138个，主要涉及foxo信号通路、癌症通路、丙型肝炎等。枳术丸治疗STC的信号通路共147个，主要涉及内分泌抵抗、癌症通路、丙型肝炎等。枳术丸“异病同治”的信号通路共118个，主要涉及EB病毒感染、丙肝、JAK-STAT信号通路、癌症蛋白聚糖、黑色素瘤、人类巨细胞病毒感染、美洲锥虫病、非洲锥虫病、MAPK信号通路等通路。结果见图7。
2.5 分子对接 对“2.3”项中“异病同治”的10个共有靶点及对应化合物进行分子对接（表3），当配体与受体的结合能越低时，两者的结合构象越稳定，相互租用的可能性越大，一般以-5kcal/mol为评价标准。结果显示，木犀草素与IL-6、AKT1、IL-10、EGFR、IFNG、CCND1，柚皮素与AKT1结合的可能性相对较高。其中，木犀草素与IL-6、CCND1、EGFR的分子对接模式见图8、9、10。
3 讨论
中医“异病同治”理论是指导中医临床诊治疾病的基本法则，体现了中医辨证施治的精髓。中医认为，FD多归于 “胃脘痛”、“痞满”等范畴，其病位在胃，与肝脾密切相关，脾虚气滞、胃失和降为本病的主要病机，故治疗以健脾行气为大法［9］。STC 属于中医病名“便秘”的范畴，其病位在大肠，受脾、胃、肺、肝、肾等脏腑影响，临床上将便秘分为实秘和虚秘，而虚秘是由气血阴阳失调，大肠传导失司所致。相关临床研究显示，FD和STC以虚证多见，而枳术丸对病机为脾虚的疾病具有良好的“异病同治”效果，临床上常用于治疗FD、慢性便秘、胃炎等疾病［10-12］。
本研究通过 TCMSP、GeneCards、OMIM、Drugbank、TTD、DisGeNET等数据库，分别获取枳术丸有效成分靶点、FD和STC靶点，其中木犀草素、木犀草素四甲醚、柚皮素、橙皮素、甜橙黄酮、异橙黄酮、蜜橘黄素、香蜂草苷、三甲基芹菜素等9种有效化学成分与“异病同治”作用有关，取交集得到10个共同靶点，通过筛选最终得到枳术丸治疗FD和STC的5个核心靶点，如IL-6、TP53、AKT1、IL-10、TNF等。
功能性胃肠疾病发病过程存在免疫激活和低度炎症反应，而免疫细胞释放炎症介质可介导胃肠动力障碍和内脏高敏性［13-14］。白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）是常见的促炎症因子，白细胞介素10（IL-10）是抗炎因子之一，三者在炎症反应过程中发挥重要作用。前期研究发现，FD患者血清中IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子的分泌与FD症状高度相关［15-16］。此外，在STC研究中亦发现，IL-10、TNF-α等促炎因子明显升高［17-18］。同时，对慢性便秘患者研究证明，通过降低IL-6、TNF-α水平，可改善便秘状态［19］。现代药理学研究发现，白术、枳实均能发挥调节胃肠道功能、抗炎、调节免疫系统的功效［20-21］。白术主要成分白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅲ能显著的抑制巨噬细胞产生的炎症因子，如TNF-α、IL-6［22］。枳实可通过降低IL-6水平，改善胃肠动力障碍［23］。此外，木犀草素亦可通过降低TNF和IL-6水平，升高IL-10水平，减轻炎症反应［24］。胃肠道的“起搏器”Cajal间质细胞（ICCs），可介导神经信号的传递，通过产生自发性的慢波刺激节律性胃肠道蠕动。研究证实，ICCs是 FD和STC病理生理过程中的关键调节因子和治疗靶点［25-26］。预测的核心靶点AKT1是3种高度同源的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1、AKT2和AKT3）亚型之一，而PI3K能使AKT磷酸化，磷酸化的AKT可参与细胞增殖、代谢、免疫应答等多种生物过程。研究提出，ICCs增殖与PI3K/AKT通路密切相关，而枳术丸汤剂在一定浓度下可激活PI3K/AKT信号通路，促进ICCs的增殖，以调节胃肠动力［27］。此外，在STC大鼠实验中发现，结肠组织中AKT表达减少与其发病相关［28］。综上所述，预测靶点IL-6、IL-10、TNF与FD和STC密切相关，预测靶点AKT1作为AKT同源基因，推测AKT1亦是“异病同治”的核心靶点，而TP53是否为“异病同治”的目标靶点，暂时缺乏相关研究证实。分子对接结果表明，药物活性成分与核心靶点IL-6、IL-10、AKT1均有较好的结合活性，也在一定程度上验证了本研究的预测。
由GO分析结果可知，枳术丸“异病同治”FD和STC涉及多种分子功能、多种生物过程，预测枳术丸参与了星形胶质细胞活化、活性氧代谢过程的正调控、胶质细胞发育、蛋白磷酸酶2A结合、蛋白磷酸酶结合、磷酸酶结合等生物过程。KEGG 通路富集分析排名靠前的主要有EB病毒感染、丙肝、JAK-STAT信号通路、癌症蛋白聚糖、黑色素瘤、人类巨细胞病毒感染、美洲锥虫病、非洲锥虫病、MAPK信号通路等，这些通路可能在枳术丸“异病同治”FD和STC中发挥作用。
通过对预测核心靶点的分析可知，枳术丸“异病同治”FD和STC与多种炎症因子相关。JAK-STAT信号通路在一定程度上是体内稳态和免疫功能的信号转导的中心，对调控细胞因子转导具有重要意义［29］。相关研究证实，调控JAK-STAT通路可影响IL-10、 IL-6、TNF-α等炎性因子的释放［30］。改善胃肠道功能障碍是FD和STC的治疗关键，而一氧化氮（NO）是胃肠神经元分泌的主要抑制性神经递质，能抑制平滑肌收缩，引起胃肠动力紊乱［31］。最新研究表明，抑制脂多糖刺激的JAK2/STAT3炎症通路，能下调一氧化氮合酶水平，减少NO的释放［32］。相关药理研究发现，白术多种主要成分通过调控JAK-STAT信号途径调节免疫功能和炎性反应，枳实活性成分柚皮素、木犀草素亦可靶向调控JAK-STAT信号通路［33-36］。由上述研究推测，本研究预测JAK-STAT是枳术丸“异病同治”FD和STC信号通路之一，可能与其影响胃肠道动力和炎症反应相关。MAPK通路包括MAPK激酶激酶、MAPK激酶和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）三种主要的激酶，它们依次激活和磷酸化下游，调控细胞增殖和凋亡、应激、炎症反应等一系列生理病理过程。在炎症反应过程中，MAPK可调节热休克蛋白、NF-κB和其他靶蛋白，以刺激TNF-α、IL-6等促炎因子的表达［37-38］。近期研究发现，应激在FD症状的发生中起重要作用，而通过激活MAPK信号通路可诱导FD大鼠产生应激性炎性反应［39］。研究指出，水分代謝异常是STC的关键问题，而水通道蛋白（AQPs）介导的跨膜水转运在维持肠道液体平衡中具有重要作用［40］。相关研究表明，通过抑制MAPK信号通路，下调AQP3、AQP4的表达，能减少结肠对水分的吸收，改善STC大鼠的肠道传输功能［41］。药理研究发现，白术和枳实可靶向抑制MAPK信号通路激活，减轻炎性反应［42-43］。结合上述研究，JAK-STAT通路和MAPK通路的确在治疗FD及STC中获益，但枳术丸“异病同治”FD和STC是否涉及EB病毒感染、丙肝等其他信号通路，仍需相关实验验证。
综上所述，枳术丸“异病同治”FD和STC涉及多成分、多靶点、多通路，其过程可能涉及IL-6、IL-10、TNF、AKT1等为代表的核心靶点，可能与调控JAK-STAT、MAPK等信号通路有关。
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（收稿日期：2022-06-29）
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